細胞膜内で働く特殊なたんぱく質分解酵素の立体構造解明―細菌感染症の新たな治療法の開発へ期待：横浜市立大学/京都大学/東京大学/大阪大学/理化学研究所ほか
(2022年8月25日発表)
横浜市立大学、京都大学、東京大学、（国）理化学研究所、大阪大学、筑波大学と東北大学の共同研究グループは8月25日、細胞膜の中で働く特殊なたんぱく質分解酵素RsePと阻害剤の複合体構造を明らかにしたと発表した。
今後の研究でRsePを特異的に阻害することが可能になれば、細菌感染症などの新たな治療法の開発につながることが期待されるという。
細胞を取り囲んでいる細胞膜には、たんぱく質の機能の制御や分解･除去を行う働きが備わっている。それを実行する仕組みの一つが「膜内たんぱく質切断」で、細胞膜の中で働く特殊なたんぱく質分解酵素「膜内切断プロテア－ゼ」が膜内たんぱく質切断を担っている。
この膜内切断プロテアーゼはヒトからバクテリアまで様々な生物に存在し、コレステロールの代謝をはじめ生命の維持に必要な各種現象に関わっており、大腸菌由来のそれはRsePと呼ばれている。
Rsepについてはその機能が長年研究されてきたが、変性しやすいことからたんぱく質の構造解析がなかなか進まず、細胞膜の内部で基質となる膜たんぱく質を切断する仕組みは分かっていなかった。
研究グループは今回、高純度のRsePの精製に成功、Batimastatと呼ばれる阻害剤化合物を添加することで良質の結晶を作り出した。あわせて、比較のため海洋性細菌のkkRsePについても結晶を作成、X線結晶構造解析によってこれら2つのたんぱく質（RsePまたはkkRsePと阻害剤との複合体）の立体構造の決定に成功した。
立体構造が明らかになったことで、たんぱく質の取り込みから切断にいたる仕組みを解明する重要な手がかりを得た。RsePは基質を取り込む際にダイナミックに構造が変化する可能性があること、RsePはたんぱく質を取り込むためのゲートを持っており、ゲートが開いて基質が活性中心に取り込まれること、膜内領域にあるβ-シートという部分によって基質が引き伸ばされ、切断されること、などが示唆されたという。
今後はゲートを介した取り込みの仕組みなどをさらに詳しく調べ、感染症治療法の開発につなげていきたいとしている。
